西门庆吃了一盏药，不见动静，晚夕吃第二贴药后，遍身痛，叫唤了一夜。到五更时分，那不便处肾囊肿胀破了，流了一滩血。龟头上又生出疳疮来，流黄水不止。西门庆不觉昏迷过去。
月娘慌了神，见吃药无效，一面请那刘婆子来跳神，一面使小厮去周守备府访问吴神仙的去处，好不容易把神仙请到。
这神仙见西门庆已不似往时，形容消减，病体恹恹，便先诊了脉息，然后说道：“官人乃是酒色过度，肾水竭虚，是太极邪火聚于欲海，病在膏肓，难以治疗。吾有诗八句，说与你听：
醉饱行房恋女娥，精神血脉暗消磨。
遗精溺血流白浊，灯尽油干肾水枯。
当时只恨欢娱少，今日翻为疾病多。
玉山自倒非人力，总是卢医怎奈何！”
月娘见他说治不了，便请他算命、卜卦，皆有凶无吉，更是慌了。到晚夕，月娘在天井内焚香，对天发愿，求上天保佑西门庆好。孟玉楼也许下逢七拜斗。只有李娇儿和潘金莲不许愿心。
西门庆越觉身体沉重，常常昏过去，看见花子虚、武大站立跟前，向自己讨债。醒过来后又不肯把梦说出，只教人守着自己。见月娘不在跟前，便拉着金莲的手，心中舍不得她，眼中落泪，说道：“我的冤家，我死后，你们姊妹好好守我的灵，休要失散了。”
金莲也悲不自胜，说道：“我的哥哥，只怕人不肯容我。”
月娘进来，见二人哭得眼红红的，便说道：“我的哥哥，你有什么话，对奴说几句儿，也是奴和你夫妻一场。”
西门庆听了，哽咽着哭不出声来，说道：“我自觉得已是不行了，有两句遗言和你说：我死后，你若生下一男半女，你们姊妹好好待着，一处居住，休要失散了，惹人家笑话。”又指着金莲道：“六儿她从前的事，你就耽待她罢了。”说完，月娘已是珠泪滚滚，放声大哭，悲恸不止。
嘱咐了吴月娘，又把陈经济叫到跟前，说道：“姐夫，我养儿靠儿，无儿靠婿，姐夫就是我的亲儿一般。我若有些山高水低，你发送我入土，好歹一家一计，帮扶你的娘们过日子，休要教人笑话。”然后，把各个铺子里的货价、各个财产，一一说出，共计有十来万两银子。西门庆见众伙计都来了，又一一吩咐一遍。众人点头答应。
这几日，亲朋好友，院里的几个妓儿都来看视探望，见西门庆病重如此，无不嗟叹而去。
又熬了两日，月娘痴心只指望西门庆会好将起来，谁知天数造定，命运难违。到了正月二十一日，五更时分，西门庆相火烧身，变出风来，声若牛吼一般，喘息了半夜，捱到早晨巳牌时分，呜呼哀哉断气身亡，时年三十三岁。
西门庆倒头去了，棺材尚未来预备。慌得吴月娘叫了吴二舅与贲四来，开了箱，拿出五锭元宝，教他二人看材板去。
刚打发去了，月娘一阵肚里疼，急扑进房倒在床上，不省人事。李娇儿、孟玉楼与潘金莲、孙雪娥都在明间屋里七手八脚替西门庆戴唐巾，装绑穿衣服。忽听见小玉呼喊，玉楼和娇儿就来问视，见月娘手按着肚子，知道决撒了。玉楼教李娇儿守着月娘，自己出去使小厮快请接生的蔡老娘。那李娇儿见床边大开的箱子里有好些元宝，便使玉箫去前边教如意儿来，趁房里无别人，拿了五锭元宝往自己屋里去了。回来时手中拿着一搭纸，见玉楼已经回来，便说道：“寻不见草纸，我往房里取了些来。”
不一会儿，蔡老娘到了，接下一个哥儿来。此时，明间西门庆已装绑停当，合家大小放声号哭起来。蔡老娘收裹孩儿，剪去脐带，煎定心汤与月娘吃了，扶月娘暖炕上坐好。月娘与了她三两银子，蔡老娘嫌少，说道：“记得先前瓶儿养那位哥儿还赏了我多少，还与我多少吧，休说这位哥儿是大娘生养的。”
月娘只得说道：“现时比不得那时有当家的老爹在此，如今没了老爹，将就收了吧。待洗三时来，再与你一两就是了。”
“那还赏我一套衣服儿吧。”蔡老娘说完，拜谢去了。
当天吴二舅、贲四买了一付棺材板来，教匠人解锯成椁。众小厮把西门庆抬出，停当在大厅上，请了阴阳徐先生来批书。这时，吴大舅也来了。徐先生看了手，说道：“正辰时断气，合家都不犯凶煞。”于是请问月娘，三日大殓，择二月十二日破土，二十出殡，也有四七多日子。月娘点头同意，一面使人管待徐先生，一面差人各处报丧。
到三日，请僧人念倒头经，挑出纸钱去。合家大小都披麻戴孝。女婿陈经济斩衰泣杖，灵前还礼。月娘是暗房中出不来。外面一应事情，全由李娇儿和孟玉楼陪侍堂客；潘金莲管理库房，收祭桌；孙雪娥率领家人媳妇在厨下打发各项人的茶饭；其他来客与钱帐，也分派吴大舅和伙计们去应付。
蔡老娘按时来洗了三，月娘与了一套绸子衣裳打发她去了，为孩儿起名孝哥儿，未免送些喜面与亲朋四邻。